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Intervista a Carlo Ferrari

Covid, i tre vaccini disponibili: ecco come funzionano e in cosa differiscono

di Monica Tiezzi -

04 febbraio 2021, 05:08

Covid, i  tre vaccini disponibili: ecco come funzionano e in cosa differiscono

Come funzionano i vaccini anti-Covid? Quali sono più efficaci? Sono in grado di far fronte anche alle varianti del virus? Ora che la campagna vaccinale entra nel vivo, coinvolgendo gli ultraottantenni del territorio, ne abbiamo parlato con Carlo Ferrari, direttore del reparto di malattie infettive ed epatologia dell'ospedale Maggiore.

Dei tre vaccini approvati in Europa, due, BioNtech/Pfizer e Moderna, sono a «Rna messaggero». Una tecnologia diversa dalla maggior parte dei vaccini finora prodotti. Ce la può spiegare?

Attualmente sono disponibili varie piattaforme vaccinali, le più importanti delle quali sono quelle dei cosiddetti vaccini genetici (a RNA, a DNA e a vettori virali ricombinanti), dei vaccini a virus inattivati e a proteine o subunità proteiche ricombinanti. Partendo dall'iniziale utilizzo di virus inattivati o attenuati, gli avanzamenti scientifici degli ultimi tempi hanno condotto alla produzione di vaccini contenenti proteine dei virus, sintetizzate in laboratorio sulla base della conoscenza delle sequenze del DNA o dell'RNA virali, cioè degli “acidi nucleici” che contengono tutte le informazioni genetiche necessarie alla vita e alla riproduzione del virus. Un approccio definito di “vaccinologia inversa” con il quale, anziché partire dal microrganismo completo, si parte per costruire il vaccino dal prodotto codificato degli acidi nucleici, cioè la proteina. Addirittura, con gli ultimi vaccini genetici, anche le proteine non sono più necessarie, perché si possono usare come vaccini gli acidi nucleici dei virus (DNA o RNA), iniettati direttamente nel soggetto da vaccinare, inducendo all'interno del suo organismo la produzione delle proteine del virus, necessarie per l'attivazione delle risposte immunitarie proteggenti. Tutti i vaccini disponibili sia genetici che a proteine ricombinanti, si basano comunque sulla proteina spike, presente sulla superficie di SARS-Cov-2, contro la quale vengono prodotti durante l’infezione naturale la maggior parte degli anticorpi neutralizzanti.

Come funzionano i vaccini a RNA?

Mimano perfettamente un'infezione virale e “ingannano” il sistema immunitario dell'organismo vaccinato, che reagisce contro le proteine indotte dall'RNA del vaccino, proprio come se si trattasse di proteine prodotte dal virus. L'RNA è una molecola poco stabile, che si inattiva facilmente nell'organismo, a meno che non venga artificialmente modificata in laboratorio o protetta da nano particelle di tipo lipidico, che permettono di allungare la sopravvivenza delle molecole di RNA e ne facilitano l’ingresso nelle cellule del soggetto vaccinato. Una volta penetrato all'interno delle cellule, l’RNA viene letto e decodificato dalle normali strutture della cellula umana, deputate a tradurre l'RNA in proteina. Questi passaggi riproducono quello che accade quando il virus penetra nella cellula e portano all’attivazione di particolari popolazioni di linfociti T, denominati CD8, dotati di attività citotossica, cioè della capacità di distruggere la cellula infettata. Il segnale che indica ai linfociti CD8 la presenza di qualcosa di estraneo all’interno della cellula, è proprio rappresentato dalle proteine neo-sintetizzate che vengono esposte sulla superficie cellulare sotto forma di corti frammenti, denominati peptidi, che in associazione a specifici recettori formano complessi molecolari che attivano la funzione dei linfociti CD8. E’ ovvio che questo processo non si attiverà qualora venissero somministrate come vaccini proteine già prodotte in laboratorio, che non verrebbero quindi sintetizzate ex novo all’interno dell’organismo vaccinato, come nel caso dei vaccini a proteine ricombinanti o a virus inattivato.

Le proteine neo-sintetizzate all'interno della cellula del soggetto infettato o vaccinato con RNA possono subire però anche un altro destino, possono cioè essere secrete all'esterno della cellula, per essere riconosciute dai linfociti B, stimolandoli a produrre anticorpi neutralizzanti. Le proteine secrete possono essere anche captate e internalizzate da particolari popolazioni cellulari del sistema immunitario, come le cellule dendritiche, che le frammentano e le presentano ai linfociti T CD4, la cui funzione è quella di sostenere e facilitare l’attivazione dei linfociti B e dei linfociti T CD8. E’ affascinante quindi come il sistema immunitario si sia dotato di strumenti efficaci per riconoscere ed eliminare il virus libero, prevenendo l’infezione di nuove cellule tramite l’azione neutralizzante degli anticorpi prodotti dai linfociti B, e per riconoscere ed eliminare il virus nascosto all’interno della cellula infettata, tramite i linfociti T CD8 citotossici, che hanno acquisito la capacità di riconoscere proteine estranee neo-sintetizzate nella cellula. Ed è altrettanto incredibile come con i vaccini a RNA si riescano ad attivare tutti questi meccanismi protettivi fisiologici e a stimolare simultaneamente la funzione di tutte le tre popolazioni linfocitarie dell’immunità, cosiddetta virus-specifica, essenziali per un efficace controllo anti-virale.

L'altro vaccino autorizzato anche in Italia è l'Oxford-Astrazeneca, che è invece «a vettore virale». Come funziona questa tecnologia?

I vaccini a vettore virale si basano su principi molto simili rispetto a quelli a RNA. In questo caso però vengono iniettate nel soggetto vaccinato specifiche sequenze di DNA, complementari rispetto ad un frammento dell’RNA di Covid-19, espresse all'interno del DNA del vettore virale, che è un virus incapace di replicarsi, nel caso del vaccino di Oxford-Astrazeneca, un adenovirus derivato dallo scimpanzè. Quindi il primo evento che si realizza all'interno della cellula del soggetto vaccinato è la trascrizione del DNA in RNA, che codifica la proteina virale di interesse (ad esempio la spike). A questo punto le tappe che si succedono sono le stesse descritte per i vaccini a RNA, con sintesi di proteine virali che potranno attivare tutte le principali popolazioni deputate al controllo e alla eliminazione dei virus (linfociti T CD8 e T CD4, linfociti B). La differenza fondamentale è che nel caso dei vaccini a RNA si inietta una molecola (l’RNA) in grado di codificare direttamente la proteina che si vuole far produrre per immunizzare il soggetto vaccinato, attivando le risposte immunitarie proteggenti. Nel caso invece dei vaccini a vettore virale ricombinante si utilizza una molecola di DNA complementare ad una sequenza di RNA di SARS-Cov-2, che viene inserita artificialmente in laboratorio nel DNA del vettore. Il vettore virale rappresenta quindi il veicolo utilizzato per far penetrare efficientemente all'interno delle cellule dei soggetti vaccinati la sequenza di DNA di interesse (nel nostro caso il frammento di DNA che contiene le informazioni per la sintesi della proteina spike di SARS-Cov-2), cosa che il DNA “nudo” riesce a fare in maniera poco efficiente.

E il vaccino russo Sputnik?

È sempre un vaccino a vettore virale, ma in questo caso l'adenovirus è umano e non di scimpanzé. Questo potrebbe renderlo meno efficace perché molti individui sono stati infettati da adenovirus nel corso della loro vita e la memoria immunologica indotta dalle pregresse infezioni potrebbe attivare risposte crociate contro il vettore utilizzato e inattivarlo. Questo non dovrebbe invece succedere quando si utilizzino vettori di altre specie, quali lo scimpanzé o il gorilla, come è il caso per esempio dei vaccini di Oxford-Astrazeneca e di Reithera.

Quali sono i vantaggi e svantaggi delle due tecnologie, Rna e vettore virale?

L'indubbio vantaggio dei vaccini a RNA è la loro rapidità di produzione. Possono quindi costituire una piattaforma estremamente duttile ed efficiente per eventuali “aggiornamenti” nella sequenza dell’RNA del vaccino, qualora modifiche di sequenza si dovessero rendere necessarie per fare fronte a eventuali mutazioni del virus. Come si fa per i vaccini anti-influenzali che ogni anno vengono modificati.

L'Oms ha censito finora 237 vaccini in sviluppo. Quali sono le piattaforme prevalenti? Ce n'è qualcuno che potrebbe presto «dare manforte» a quelli già citati?

Le tipologie di vaccini più rappresentate sono quelle a proteine ricombinanti, seguite dai vaccini a vettori virali, quindi virus inattivati ed infine vaccini a DNA o RNA. I vaccini costruiti con proteine ricombinanti o virus inattivato potremmo definirli “meno avanzati” dal punto di vista tecnologico, rispetto ai vaccini genetici. La differenza fondamentale è che questi vaccini non riproducono quello che avviene durante l’infezione naturale, perché non stimolano la neo-sintesi di proteine all’interno della cellula del vaccinato, requisito indispensabile per potere ottenere un’attivazione efficiente dei linfociti T CD8 citotossici. Questo è importante perché l’attivazione di queste popolazioni cellulari potrebbe essere estremamente utile per riuscire ad eliminare rapidamente eventuali cellule infettate, nel caso in cui gli anticorpi neutralizzanti stimolati dalla vaccinazione non riuscissero a bloccare tutte le particelle virali, prima che esse raggiungano il polmone. Inoltre, è generalmente necessario usare questi vaccini in combinazione con specifici composti ad attività stimolante aspecifica del sistema immune, denominati “adiuvanti”, per aumentarne l’efficacia anti-virale. Un altro potenziale limite è rappresentato dalla limitata capacità globale di produzione. Esistono comunque eccellenti vaccini a proteine ricombinanti, per esempio il vaccino contro il virus dell'epatite B, estremamente efficace pur avendo questi potenziali svantaggi.

Stesse considerazioni valgono per i vaccini a virus inattivati, che hanno però il teorico vantaggio di immunizzare non con una sola proteina, ma con tutto il corredo antigenico del virus, quindi con più proteine. Per la produzione di questi vaccini si devono però maneggiare grandi quantità di virus e deve essere valutata, dopo il processo di inattivazione, l’integrità degli antigeni virali. Un vaccino di questo tipo è già utilizzato in Cina, mentre non esistono ancora vaccini a proteine ricombinanti o a subunità proteiche disponibili per un utilizzo su larga scala.