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Intervista

Ferrari: «Gli anticorpi monoclonali? Efficaci specie all'inizio dell'infezione»

14 marzo 2021, 05:04

Ferrari: «Gli anticorpi monoclonali? Efficaci specie all'inizio dell'infezione»

MONICA TIEZZI

Oltre ai vaccini, c'è un'altra arma nell'arsenale contro il Covid: gli anticorpi monoclonali. Si somministrano per endovena nelle prime fasi della malattia e promettono di evitare sintomi gravi. A inizio febbraio il ministro della Salute Speranza ha firmato il decreto che dà il via libera alla loro distribuzione, in via straordinaria. Alcune regioni (come le Marche) cominceranno a somministrarli a metà marzo, altre (come la Toscana) hanno annunciato un programma di sviluppo del farmaco che vede coinvolti la Fondazione Toscana Life Sciences in collaborazione con l’Istituto malattie infettive Spallanzani di Roma.

Ma restano dubbi e perplessità non solo sull'efficacia, ma anche sui costi: una dose si aggirerebbe (secondo indiscrezioni, perché le due case farmaceutiche, Regeneron ed Eli Lilly, il cui prodotto è stato autorizzato in Italia, non rilasciano dichiarazioni) fra i mille e i duemila euro.

Degli anticorpi monoclonali parliamo con Carlo Ferrari, direttore del reparto di Malattie infettive dell'ospedale Maggiore.

In cosa differiscono gli anticorpi monoclonali da un vaccino?

«Gli anticorpi monoclonali vengono usati come terapie specifiche per infezioni di vario tipo allo scopo di neutralizzare l’agente patogeno causa di infezione, nel nostro caso SARS-Cov-2. Si tratta di anticorpi tutti identici, in quanto vengono prodotti da un unico linfocita B, si dice cioè da un unico “clone cellulare”. Per questo vengono definiti monoclonali. La produzione di un anticorpo monoclonale si basa sull’identificazione di anticorpi neutralizzanti all’interno di un organismo infettato o guarito da un’infezione e sul successivo isolamento delle singole cellule capaci di produrli. Il singolo clone B linfocitario viene quindi espanso e mantenuto in vita attraverso tecniche particolari, in modo da ottenere grandi quantità dell’anticorpo neutralizzante desiderato.

Mentre gli anticorpi monoclonali vengono usati a scopo terapeutico, i vaccini servono per prevenire l’infezione. L’anticorpo monoclonale viene prodotto in laboratorio e poi somministrato al paziente come terapia specifica; il vaccino invece, qualunque sia la tecnologia con cui viene prodotto, si somministra per stimolare la produzione di anticorpi all’interno dell’organismo vaccinato, ad opera del suo sistema immunitario.

A differenza degli anticorpi monoclonali, che sono tutti identici e riconoscono il virus in una singola zona della sua struttura, il vaccino stimola la sintesi di una popolazione molto varia di anticorpi, che in termini tecnici si definisce policlonale, che riconoscono il virus in zone differenti della sua struttura. Inoltre, i vaccini non inducono solo la produzione di anticorpi da parte dei linfociti B, ma attivano anche altre popolazioni del sistema immunitario, in particolare i linfociti T, che svolgono un ruolo fondamentale nella protezione anti-virale, attraverso meccanismi complementari rispetto a quelli degli anticorpi. Infine, la durata dell’azione dei monoclonali è limitata, mentre l’effetto della vaccinazione si prolunga nel tempo, per alcuni vaccini può addirittura durare per tutta la vita, perché le popolazioni linfocitarie che vengono attivate dalla vaccinazione sono in grado di mantenere in modo permanente la memoria dell’incontro con l’agente patogeno, attivandosi in modo molto rapido ed efficiente qualora il patogeno dovesse infettare l’organismo vaccinato».

E qual è la differenza con il plasma iperimmune?

«Come gli anticorpi monoclonali, anche il plasma iperimmune può essere usato a scopo terapeutico. A differenza degli anticorpi monoclonali che sono tutti neutralizzanti, nel plasma di soggetti che sono riusciti a controllare l’infezione, il cosiddetto plasma di convalescente o plasma iperimmune, sono presenti invece tante popolazioni differenti di anticorpi, diretti contro le differenti proteine del virus, non solo la spike contro la quale vengono prodotti gli anticorpi neutralizzanti. Bisogna infatti ricordare che per definizione un anticorpo neutralizzante deve essere rivolto contro una struttura di superficie della particella virale, altrimenti non può avere effetto neutralizzante. Quindi il plasma iperimmune contiene popolazioni di anticorpi ancora più eterogenei e vari di quanto non venga indotto dal vaccino, proprio perché gli anticorpi nei vaccinati saranno diretti contro una singola proteina (quella usata per la vaccinazione), mentre nel plasma iperimmune saranno presenti anticorpi diretti contro tutte le proteine del virus.

Alcuni di essi saranno dotati di capacità neutralizzante, ma altri, soprattutto quelli rivolti contro strutture interne del virus, come la nucleoproteina, saranno deputati a svolgere altre funzioni, che potrebbero talvolta rallentare anziché favorire la guarigione. Per questo motivo, è quindi preferibile una terapia con anticorpi monoclonali (possibilmente un cocktail di diversi monoclonali), costituiti interamente da anticorpi a sicuro effetto neutralizzante, piuttosto che una terapia con plasma di convalescenti, in cui la popolazione policlonale di anticorpi differenti potrebbe fornire effetti anti-virali proteggenti, ma anche effetti indesiderati».

Come funzionano gli anticorpi monoclonali? Che risultati ottengono?

«Gli anticorpi monoclonali, grazie alla loro capacità di neutralizzare le particelle virali libere extra-cellulari, agiscono primariamente bloccando il virus, favorendone l’eliminazione ed inibendone l’ingresso nelle cellule dell’organismo infettato. Il risultato di queste terapie è quindi quello di indurre un calo della quantità di virus presente nell’organismo infettato, accelerando conseguentemente il controllo dell’infezione e inibendo la progressione della malattia verso forme severe».

A chi vengono somministrati, dove e con quali modalità?

«Gli anticorpi monoclonali sono indicati soprattutto nelle fasi iniziali dell’infezione. Visto che si tratta di anticorpi neutralizzanti e che come tali bloccano in modo diretto il virus, si devono somministrare quando i livelli di virus sono ancora elevati, cioè nelle fasi iniziali dell’infezione. L'effetto può essere minore se somministrati nelle fasi avanzate, quando la quantità di virus può essere già molto bassa e i sintomi di malattia essere sostenuti più dall’infiammazione che dall’effetto dannoso diretto del virus. Quindi l’utilizzo dei monoclonali attuali non è autorizzato in pazienti ricoverati, in pazienti che richiedano ossigenoterapia di qualunque tipo e anche nei bambini sotto i 12 anni. Si stanno definendo a livello regionale i percorsi più adeguati per la loro somministrazione».

Perché Ema (European medicines agency) e Aifa (Agenzia italiana del farmaco) sono state molto caute nell'autorizzazione? Ci sono studi abbastanza ampi che documentano l'efficacia di questi farmaci?

«Purtroppo i dati relativi ai primi monoclonali autorizzati negli Usa non sono molto convincenti, in quanto gli effetti sul virus e sui sintomi dei pazienti infettati non sono così significativi come atteso. Non è solo Aifa ad essersi pronunciata con cautela, ma anche la Società americana di malattie infettive e l’Organizzazione mondiale della sanità che suggeriscono l’uso di questi monoclonali con una raccomandazione che loro stessi definiscono “debole”, solo per i pazienti con infezione lieve o moderata e con segni predittivi di evoluzione severa dell’infezione, esattamente come suggerito da Aifa. Questo non significa che i monoclonali non possano essere eccellenti terapie, ma solo che i primi anticorpi che sono stati prodotti non hanno l’efficacia attesa, che presumibilmente avranno i prossimi arrivi, visto che ci sono ben 198 anticorpi monoclonali diversi in corso di studio e di sperimentazione».

Gli anticorpi monoclonali sono efficaci contro le varianti del Covid?

I diversi tipi di anticorpi monoclonali che sono stati prodotti possono riconoscere porzioni diverse del virus e quindi alcuni di essi potrebbero essere inattivati dalle varianti del Covid, mentre altri potrebbero mantenere la loro efficacia contro le varianti stesse, a seconda che le mutazioni del virus cadano o meno all’interno delle sequenze riconosciute dall’anticorpo o comunque modifichino la conformazione delle porzioni di virus riconosciute. Per questo motivo una terapia con anticorpi monoclonali dovrebbe essere idealmente eseguita con un cocktail di anticorpi diversi, in modo che se anche uno o più di essi perdessero la propria efficacia contro le varianti, almeno uno degli altri dovrebbe conservarla permettendo comunque l’eliminazione del virus e il controllo dell’infezione.

 

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